体突触可塑性变化中的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）目前已经成为刻画药物成瘾的细胞分子机制的重要内容之一。腹侧被盖区（VTA）作为与奖赏效应和药物成瘾密切相关的脑区，是神经元投射到意识和情绪相关皮层和边缘系统的主要来源部位。笔者前期的研究表明，大麻诱导VTA区LTD与大麻的成瘾行为密切相关。与此不同的是，大多数成瘾药物如尼古丁、乙醇、吗啡、安非他命和可卡因均可诱导VTA区多巴胺（DA）神经元的LTP，并且LTP的产生和此类药物成瘾有关。因此，笔者推测对突触可塑性具有不同效应的成瘾药物同时作用，其各自的效应可能可以相互抵消。

为证实该猜想，笔者在本实验中拟研究尼古丁和大麻素对VTA区DA神经元突触可塑性的影响，以期为不同药物成瘾的神经机制及其干预提供新思路。

全世界范围内，大麻素和尼古丁是最常见且最容易滥用的物质，可以引起维持一生的成瘾效应。大麻素和其他成瘾药物如可卡因、尼古丁、阿片等之间可能存在成瘾机制的相互联系。大多数研究认为，大麻素可以强化尼古丁、可卡因等的成瘾效应，而通过阻断CB1R可以减轻该效应。吗啡依赖小鼠经纳洛酮诱导的戒断症状可以被THC或内源性大麻素所缓解。长期给予大麻素WIN55212-2的大鼠可以敏化海洛因诱导的行为学效应。敲除小鼠CB1受体基因可以抑制吗啡自给药行为。但相反的结果表明，大麻素WIN55212-2可以明显抑制可卡因成瘾的自给药行为和消除可卡因抑制的自刺激阈值;用CB1R基因敲除小鼠实验发现CB1R对尼古丁自身给药并非是必须的。

突触可塑性变化导致药物成瘾状态的观点已被广泛接受。笔者前期实验已经证实，多次大麻素HU210注射能诱导VTA区多巴胺神经元的LTD，阻断LTD能阻断大麻产生的CPP行为学效应，说明LTD参与了大麻成瘾机制。而间接证据表明，大多数成瘾药物包括可卡因、吗啡、乙醇、尼古丁等在VTA诱导LTP，LTP与这些药物的成瘾相关。因此，笔者设想对突触可塑性具有不同效应的成瘾药物可中和各自的效应。

本研究表明，多次注射尼古丁后，HFS可诱导出LTP，但联合注射后LTP的诱导受到抑制，注射尼古丁不能诱导出LTD，联合注射后HU210易化的LTD诱导受到抑制。表明大麻素诱导的LTD和尼古丁诱导的LTP的确具有中和效应。类似的研究也发现，大麻素WIN55212-2可以明显抑制可卡因成瘾的自给药行为，消除可卡因抑制的自刺激阈值。另外，行为学证据也支持HU210和尼古丁重复注射均可以使大鼠产生各自的条件性位置偏爱（CPP）效应，而HU210和尼古丁联合注射后，各自的CPP效应消失。这是否表明现实生活中抽烟或其他药物成瘾的人，不容易大麻成瘾？

药物成瘾机制复杂，一方面突触可塑性变化（LTP和LTD）伴随药物成瘾状态获得，另一方面敏化行为和复吸的产生过程也需要GluＲ2内吞依赖的LTD，所以大麻素在抑制其他成瘾药物诱导的奖赏效应的同时，可能会加重其行为敏化和提高复吸率。甲基苯丙胺、乙醇和尼古丁的复吸动物模型研究表明，阻断CB1Ｒ可以抑制药物复吸，这一作用与滥用药物的种类无关。利用TAT-GluＲ2干扰肽阻断LTD后，安非他命诱导的敏化行为受到了明显抑制。另外有研究表明，可卡因长时间撤药后，HU210可促使觅药行为的恢复均提示了这一现象。因此，药物成瘾的不同阶段有不同的神经机制，可针对性实施不同干预措施。笔者的研究为不同药物成瘾的神经机制及其干预提供了新的思路。